界面新闻记者 |
界面新闻编辑 | 谢欣
5月24日，港股康方生物在早盘急速跳水，股价一度重挫超44%%，股价最低跌至26.45港元/股，创下近一年多来的最低价。同时，该公司的全日成交额达39.92亿。截至5月24日收盘，康方生物报收37.05港元/股，跌22.89%，最新总市值321亿。
康方生物无疑是今日最受关注的创新药企。这是一家2020年4月在港股上市的生物制药公司，标签为“双抗龙头”。公司今日出现的股市异动就和它新获批的双抗产品——依沃西单抗注射液在中国的临床数据相关。
同在5月24日，国家药监局（NMPA）官网显示，康方生物PD-1/VEGF双特异性抗体新药——依沃西单抗注射液（商品名：依达方，文中也简称为“依沃西单抗”）正式获批上市，适应症显示为：联合化疗治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。
这是康方生物获批的第三款产品。截至目前，该公司已有三款商业化产品——派安普利、卡度尼利、依沃西。
康方生物官网显示，依沃西单抗获得国家药监局批准上市，是基于一项在中国开展的随机、双盲、多中心III期临床研究（指AK112-301/HARMONi-A）。该研究的期中分析结果将在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）以口头报告的形式发表。
当然，也正是这一项临床研究中出现的mPFS为7.06个月（mPFS指中位无进展生存期）引起了今日的轩然大波。
5月24日中午，康方生物紧急召开近况交流会，康方生物创始人、董事长夏瑜出面回应此事。在会议开场，夏瑜表示，“今天的场景的确把我也吓了一跳，因为本来觉得一切都是好消息。”
临床数据引发股价崩盘？
这场风波要从美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一个数据说起。
大洋彼岸，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会摘要在今日正式公布。前述会议是全球最大的肿瘤治疗领域国际会议之一，也是创新药企业分享自家产品临床研究成果的重要场合。
作为参会方，康方生物在会议上披露了双抗产品PD1/VEGF EGFR+肺癌数据。EGFR+肺癌是肺癌的一种，是指表皮生长因子受体为阳性的癌症，由它突变引起的非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）也是肺癌的主要类型之一。
在肿瘤治疗领域，PD-1和VEGF都是泛癌种表达的致癌因子，也因此，它们是诸多创新药在试图供图攻克的靶点，而PD-1/VEGF指的是同时靶向PD-1和VEGF的药品。
具体到康方生物的管线，PD-1/VEGF即为依沃西单抗注射液（Ivonescimab），该项目简称为AK112。
在这次的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，康方生物披露了AK112的部分临床数据（指AK112-301/HARMONi-A），其中mPFS为7.06个月。mPFS其实是药品临床研究中的常见指标，它是无进展生存期的中位数。
每当一款新药披露其临床数据，总避免不了被横向比较，在今日，这一比较的对象为信达生物的信迪利单抗。准确的说，是信迪利单抗在联合贝伐珠单抗化疗的治疗方案。
在公开披露过的药品数据中，信达生物的信迪利单抗在联合贝伐珠单抗化疗的治疗方案中，其mPFS数据为7.2个月，高于康方生物的产品数据。据此，质疑者认为，康方生物的依沃西单抗竞争力堪忧。
随后，在二级市场上出现了康方生物今日的股价大跌，即使这一产品在同日就依靠这一数据被中国国家药监局批准上市。
回应一：横向对比不科学
在今日中午的近况交流会中，康方生物创始人、董事长夏瑜在开场时刻就表达了她的惊讶。
而她的同事——康方生物联合创始人、首席科学家李白勇博士更是表示，“没有人去看PFS的绝对值，看的就是HR。HR0.46是一个极为优秀的结果，这就结束了，就这么简单的一件事，（没想到）在股市中还会出现这样的一些事情。”
5月24日，康方生物向界面新闻回应称，临床研究结果的对比，不能基于不同研究基线情况，跨研究进行简单的绝对值对比，这是不科学的。
同一时间，康方生物还提出，企业在ASCO披露的依沃西AK112-301研究中的无进展生存期（PFS）对应的HR达0.46，数据结果优异，这是评估临床研究结果的核心数据；目前，AK112-301对应的适应症，在5月24日已经获得国家药监局的批准上市；按主办方规划，这一数据结果已被2024 ASCO大会接受为口头报告，将在6月1日向全球发表。
所谓“HR”是获益风险比，它展示地是随机对照试验中患者的获益情况。在5月24日的交流会上，该公司表示，“我们HR的值是0.46，同行是0.84”，这一差异体现了公司产品的竞争力。
当前，被牵扯进这一事件的信达生物“mPFS为7.2个月”这项数据来源于一项名为ORIENT-31的试验。
据信达生物公众号，ORIENT-31研究是全球首个针对EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）人群的随机对照、双盲、多中心的III期研究，探索的是PD-1抑制剂信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗及化疗治疗这一特定人群的临床疗效和安全性。
试验方案中，以培美曲塞+顺铂标准治疗作为对照组（C组），研究组包括信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂组（A组）和信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组（B组）。其中，A、B、C三组的mPFS分别为7.2个月、5.5个月和4.3个月。
同时，信达生物公众号还显示，ORIENT-31招募的患者要求为：一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性受试者，一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展受试者，以及一线接受三代TKI治疗进展受试者。并且，这些招募的患者是是随机归入了前述三个对照组中。
简单理解就是，ORIENT-31这项试验研究的是信迪利单抗“四药联合”后，与标准化疗相比，能否降低疾病进展风险。同时，它的受试者其原始的治疗历程混杂了一、二、三代EGFR TKI治疗。
这就和康方生物AK112-301/HARMONi-A的情况存在一些差异。这些差异都共同促成了康方生物管理的惊讶情绪。
康方生物创始人、董事长夏瑜在5月24日的投资者交流会上表示，针对这项临床试验中的中国部分，“我们80%以上的病人都是经过了三代TKI治疗，这和过去的一些临床试验不一样”。
之所以要解释这一点，是因为在癌症治疗中，使用三代TKI的患者可能比使用一、二代患者的患病情况更严重，这是势必影响其无进展生存期的绝对值，这也是不同代际患者无法进行横向对比的原因。夏瑜还提到，在过去开展临床试验之际，中国的病人还有很多没有用到三代TKI。
另外，夏瑜指出，从亚组数据分析可见，脑转移、肝转移的状况中，康方生物的数据“都是全面的、优异的数据，我认为这个数据是相当的正面。”
她也认为，在治疗实际中，应该考虑到患者的实际情况，比如脑转移，“我们的临床入组中，脑转移人数很充分，这是最接近实际患者状况的，在脑转移的治疗效果很好”，而基于这一情况，康方生物的产品拥有竞争力。同时，在当前并不是无药可选的环境下，公司的产品还获得了批准，也说明了监管层对于公司产品的认可。
回应二：OS是两条独立曲线
事实上，康方生物的依沃西单抗在今日获批之前就已多次出现在舆论中。作为康方生物获批第二款双抗产品，它也是这家公司的重要管线之一，未来也同样要承担商业化造血的任务。
同时，这款双抗还是康方生物出海故事的演绎者。在2022年12月，康方生物与Summit Therapeutics达成协议，以50亿美元总额实现出海（License out）交易。因为交易的总额较高，所以引起了不小的关注。
不过，这也就使得这款产品的临床数据信披非常谨慎。这也是这一项目至今没有流出OS（总生存期）这一金标准数据的原因。
HARMONi其实是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期注册性研究，它的试验计划是要在美国，加拿大，欧洲和中国同时招募患者。出海之后，该研究在美国、欧洲等海外研究部分由康方生物合作伙伴Summit Therapeutics（简称"Summit公司"）负责推进，康方生物负责这项试验在中国的部分。
当前引发质疑的数据出在中国。HARMONi研究在中国的部分也被称为“AK112-301研究”。该研究的期中分析结果会在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）以口头报告的形式发表，它也是 “mPFS为7.06个月”的来源。
据此，康方生物创始人、董事长夏瑜表示，产品数据有一部分会被用在公司合作方Summit的项目中，所以公司对于这一产品的信披比较谨慎，在当前的摘要中也没有去谈OS这类的金标准数据，但投资人其实未来马上就可以在说明书上看见它。
同时，夏瑜还表示，投资者会看到，这一产品的OS有明显获益趋势，是非常漂亮的两条线，实验组和对照组的曲线是完全分开的，“我们自己内部会觉得这个数据非常亮眼。”但鉴于和合作方之间的信披原因，夏瑜没有透露具体数据。
此外，夏瑜还介绍，当前依沃西获批的只是其第一个适应症，是EGFR -TKI进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，关于这个产品的其他适应症公司也还在推进，她认为都是可以期待的。
而康方生物的官网显示，目前，依达方（依沃西的商品名）单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性的NSCLC的III期头对头研究，依达方联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的III期研究，以及依达方联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗sqNSCLC的全球多中心III期研究正在进行中。同时，依达方也针对包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、以及其他瘤种的不同阶段治疗开展了研究探索。
回应三：商业化箭在弦上
在5月24日中午的近况交流会中，夏瑜也介绍了产品的商业化准备情况。
夏瑜表示，在过去的一年半近两年的时间内，康方生物的商业化销售其实已经给投资人交出了满意的答卷。例如，卡度尼利既没有进医保，适应症也不大，但销售表现很好。
财务数据显示，康方生物的卡度尼利单抗在2023年实现的产品销售额为13.58亿元人民币，同比增长149%。这一产品的上市时间是2022年6月，是首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。
而对于康方生物而言，卡度尼利是公司首个上市的双抗产品，它的成败将决定企业能否在双抗领域自证实力。同时，这也是这家公司首个自己做商业化的产品。
在更早的2021年8月，康方生物的PD-1派安普利（商品名：安尼可，AK105）作为首个商业化产品上市，但它的销售交给了正大天晴。
夏瑜表示，康方生物的商业化销售团队非常靠谱，“三年前行业里，医院里没有人知道康方，现在再去问临床专家，有多少人不知道康方？”，同时，卡度尼利的优势是低毒，病人体验好、医生认可，这也是公司把销售做好了的重要原因。夏瑜提出，历史已经证明了康方的双抗平台是能做出好东西的，公司的效率大家也一直有目共睹的，康方一直说到做到。
在过去的2023年，康方生物首次实现了年度盈利。数据显示，公司当年总收入为人民币45.26亿元，同比增长440%，毛利为人民币43.93亿元，同比增长491%。
夏瑜提出，公司接下来的重点工作就是依沃西的销售，公司非常有信心，在建立好了企业和品牌形象之后，“我听到了太多医生都是说期待这款药的，所以我们对自己未来的销售也充满了信心，所以这点上，大家不要去担忧它。”
夏瑜还透露，马上就会有第一个患者接受依沃西的注射，公司的生产团队已经整装待发，运营团队会很快地把这些药都运输到各大医院，“我们的销售团队就更不用说了，早就是特别期待这个产品能让病人用上。”
